早年間的很多藥品注冊申報中提交的注冊工藝的完整性，以及真實(shí)性存在瑕疵，甚至有些資料缺失，這使得現(xiàn)場核查時無據(jù)可依。經(jīng)歷多次現(xiàn)場檢查的人士與曾從事審評的人士都給了這樣的說法。2016年工藝自查核查前，藥品批文多達(dá)16萬件。

在多位醫(yī)藥界人士回溯中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展時，關(guān)于藥品處方和工藝，存在這樣的普遍看法：在2015年，新一輪藥政系統(tǒng)大刀闊斧改革之前，尤其是2000年~2005年，藥品普遍存在注冊工藝與實(shí)際生產(chǎn)工藝不一致的現(xiàn)象，粗略估計遠(yuǎn)超半數(shù)以上。

2016年8月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局下發(fā)文件《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見稿）》，拉開了新一輪的工藝核查風(fēng)暴。文件中寫道：“近年來，食品藥品監(jiān)管部門在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)仍有部分2007年前批準(zhǔn)上市的品種未按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)、改變生產(chǎn)工藝不按規(guī)定研究和申報�！�

2016年公告的工藝核查，是2015年藥政改革以來，核查風(fēng)暴的第二彈。第一彈發(fā)生在2015年夏季，是關(guān)于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的核查。

當(dāng)年7月22日，原食藥總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，要求企業(yè)自查臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性。這次核查被稱為“7.22核查”。國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查階段性報告》（2015年7月~2017年6月）。報告顯示，截至2017年6月底，總局共發(fā)布7期公告，決定對2033個已申報生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查。其中，申請人主動撤回的注冊申請1316個，占64.7%；申請減免臨床試驗(yàn)等不需要核查的注冊申請258個，占12.7%。在已核查的313個藥品注冊申請中，有38個注冊申請的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)涉嫌數(shù)據(jù)造假。

大躍進(jìn)與“不一致”

進(jìn)入生產(chǎn)階段都碰到 “注冊工藝”沒法生產(chǎn)出合格藥品的情況。為了能生產(chǎn)出合格藥品，藥企開始探索生產(chǎn)工藝，這意味工藝的變更。另外，為了工藝的保密，藥企會作出虛假工藝陳述、或者故意提交不完整的、參數(shù)模糊的注冊工藝。

多位經(jīng)歷過核查的人士與曾從事審評的人士都向記者談到，盡管按照法規(guī)、文件，企業(yè)發(fā)生工藝變更都需要申請審批、備案，但實(shí)際主動提出變更申請備案的并不多。

2000年代，中國藥品研發(fā)經(jīng)歷一輪大躍進(jìn)。一位親歷了這二十年醫(yī)藥發(fā)展歷程的從業(yè)者向記者回憶了這樣的往事。2000年之前，研究所與藥企醫(yī)藥研發(fā)的工作相對扎實(shí)，2000年開始浮躁風(fēng)刮起。一個十多人的研究所，一年可以完成幾十個新藥臨床前的資料。這些資料內(nèi)容包括藥學(xué)研究、處方工藝等，簡而言之要完成藥品成品在實(shí)驗(yàn)室的制備，并完整記錄相關(guān)參數(shù)數(shù)據(jù)。2002年，中國有6000多家藥企。

快速研發(fā)過程中，許多需要長期觀察的數(shù)據(jù)被壓縮在很短的時間內(nèi)，突出表現(xiàn)在藥品穩(wěn)定性研究的加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性研究中。按照指導(dǎo)原則的要求，加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性分別需要提供 1/2/3和 6個月、3/6/9/12/18和24個月的數(shù)據(jù),很多研究所在一兩周內(nèi)就完成相關(guān)試驗(yàn)。

這樣的藥品研究資料創(chuàng)造了數(shù)量眾多的“藥品”，其中很大的部分是企業(yè)委托研究機(jī)構(gòu)完成申報資料，由藥企提出注冊申請，或者研究機(jī)構(gòu)拿到臨床試驗(yàn)批件后，轉(zhuǎn)讓出售給藥企。

一家成立于1998年的公司，在2005年的報道中被寫道，這家公司成立6年左右時間完成近300個國家級新藥的臨床前研究，平均每年50個左右。

2016年，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）全年接收來自全國藥企的新注冊申請總數(shù)3779件，較2015年下降了54%。

當(dāng)時中國對于新藥的定義為“未在中國上市銷售的藥品”，而國際的新藥定義是指此前未被研發(fā)發(fā)現(xiàn)的藥品。在醫(yī)藥行業(yè)數(shù)據(jù)服務(wù)平臺醫(yī)藥魔方的統(tǒng)計中，這家企業(yè)位列轉(zhuǎn)讓榜首。醫(yī)藥魔方曾統(tǒng)計過2000年至2013年的藥品臨床批件轉(zhuǎn)讓數(shù)據(jù)，不完全數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，2005年藥品臨床批件的轉(zhuǎn)讓達(dá)到頂峰，為350件左右。2000年到2014年，化學(xué)藥品臨床批件的轉(zhuǎn)讓總數(shù)超過1000件。

上述受訪者講述道，2000年左右，一個4、5類新藥臨床前藥品注冊相關(guān)資料的轉(zhuǎn)讓價格平均在50萬元左右，到2005年左右僅值6萬元上下，甚至1萬多元也可以買到。

這些造出來的數(shù)據(jù)變成藥品申請潮水般涌向藥監(jiān)部門，導(dǎo)致了此后十多年申請文件積壓。2015年，排隊等待審評的注冊數(shù)積壓達(dá)到頂峰，超過20000件。國家藥監(jiān)局審評人手不足問題突出，如今，國家藥審中心的審評人員才超過600人。

這些積壓導(dǎo)致了審批堰塞湖的出現(xiàn)。2015年之前，藥品相關(guān)申請在進(jìn)入審評審批環(huán)節(jié)前甚至要排隊數(shù)年，包括工藝變更的相關(guān)申請。

至于企業(yè)違規(guī)變更工藝，不履行申請的原因，在業(yè)界人士分析中包括：重大變更需要進(jìn)行驗(yàn)證，甚至臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，企業(yè)不愿意付出時間成本與金錢成本。此外，所有變更申請審評審批排隊時間長。

對于工藝的變更，也多位受訪者都認(rèn)為，除了極少數(shù)惡意變更，比如有藥企以廉價劣質(zhì)輔料替代高價輔料，最終生產(chǎn)的藥品致人死亡這樣的變更外，大多數(shù)企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)工藝盡管與注冊工藝不一致，但變更之后的生產(chǎn)工藝往往都是向著提升藥品質(zhì)量，提高產(chǎn)量、降低成本等方向。

還有一種情況是，2000年批文躍進(jìn)中，很多企業(yè)拿著買來的資料完成藥品注冊后，進(jìn)入生產(chǎn)階段都碰到“注冊工藝”沒法生產(chǎn)出合格藥品的情況。為了能生產(chǎn)出合格藥品，藥企開始探索生產(chǎn)工藝，這意味工藝的變更。另外，為了工藝的保密，藥企會作出虛假工藝陳述、或者故意提交不完整的、參數(shù)模糊的注冊工藝。

此外，在幾輪藥典的更新中，出現(xiàn)藥典的工藝要求高于企業(yè)最早的注冊工藝情況。達(dá)到藥典要求意味著生產(chǎn)工藝也會改變……藥典是國家記載藥品標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格的法典。

一家頗具規(guī)模藥企的藥品國際注冊負(fù)責(zé)人士告訴記者，注冊工藝與生產(chǎn)工藝不一致的情況，在以前是有的，因?yàn)樵缧┠辏瑖鴥?nèi)注冊申報材料里面關(guān)于產(chǎn)品生產(chǎn)工藝描述及工藝流程圖等部分，要求非常簡單，甚至有些工藝步驟都不體現(xiàn)，所以根據(jù)申報工藝不知道怎么具體操做，可以說是做不出來的�！傲硗饩褪怯行┊a(chǎn)品工藝是很有難度的，出于技術(shù)保密原因，可能申報材料上的工藝跟實(shí)際生產(chǎn)工藝有些差異。按照申報工藝是生產(chǎn)不出來產(chǎn)品的，這種情況主要是一些工廠的特殊品種。”“實(shí)際生產(chǎn)和注冊工藝有偏差是大概率事件。因?yàn)檫^程的復(fù)雜性，和周期、人的因素，偏差影響有大有小。小的自行處理即可，大的必須申報�！币晃会t(yī)藥界人士回顧注冊工藝與實(shí)際生產(chǎn)工藝不一致的往事時稱，“很多時候是文字的問題或工藝研究不到位�！薄盁o論何種情況，記錄必須真實(shí)、完整。這是關(guān)鍵�！�

多輪核查

早年間的很多藥品注冊申報中提交的注冊工藝的完整性，以及真實(shí)性存在瑕疵，甚至有些資料缺失，這使得現(xiàn)場核查時無據(jù)可依。

過去20年間，中國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于藥品實(shí)際生產(chǎn)工藝進(jìn)行了幾輪核查。